孕期服用抗精神病药安全性的临床研究
廖雪梅苏允爱司天梅
抗精神病药是治疗精神病性障碍的主要药物，尤其是第2代抗精神病药，由于可以有效控制精神病性症状且容易耐受，目前已成为临床一线用药，并且在一些特殊人群(如孕妇)中也开始尝试使用。女性精神分裂症患者的发病年龄高峰一般较男性延迟，常在20岁以后发病，正好处于婚育年龄，而且疾病对患者的社会功能影响极大，因此一经确诊需要给予积极治疗。然而，患者若在孕期发病，或者在用药期间意外怀孕，是否继续药物治疗，抗精神病药的胚胎毒性究竟如何，这样的问题一直困扰着医患双方，使其在临床决策时陷入两难境地，主要原因是临床研究证据不足。关于孕期服用抗精神病药安全性的研究过程非常复杂，由于围产期的伦理问题，在孕妇人群中进行随机对照试验几乎不可能。目前有限的人类研究数据大多来自临床病例报告和回顾性分析，只有极少数的前瞻性研究可供参考。年，朱怡康等对常用的第1代和第2代抗精神病药在孕期使用的安全性做了详细阐述，并提出用药建议。本文就现有的临床研究证据，在对大样本流行病学调查和临床研究进行系统复习的基础上，从另外一个角度——不同妊娠阶段用药，对抗精神病药的孕期安全性进行综述，希望能为临床决策提供一些参考信息。
一、抗精神病药孕期治疗的安全性分类
有研究提示，孕期服用抗精神病药可以控制患者在围产期的病情，对疾病的愈后具有积极意义。临床研究显示，精神疾病患者若中断治疗，会大大增加疾病的复发风险；如果合并妊娠，中断治疗会使病情更加复杂，面临的风险也更大。另外，精神病性障碍疾病本身对胎儿也有不良影响，如精神分裂症会增加围产期死亡、早产、低出生体质量等产科并发症的发生风险。因此，精神病性障碍患者若在孕期发病，接受原发疾病的治疗可能会为母亲和胎儿带来一定程度的获益。然而，抗精神病药毕竟存在潜在的胚胎毒性，在为患者作出孕期是否继续用药的临床决策时，必须慎重地权衡利弊，客观评价药物的安全性。为了指导临床医师对孕期处方用药的安全，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)根据临床研究和动物研究的结果，将药物按风险程度由低到高分为A、B、C、D和X5个等级：A级为孕期安全用药；X级对胎儿毒性最大，为孕期禁用药；B～D级风险居中。绝大多数抗精神病药属于C级，由于目前大多数证据来自动物研究，且结论不一，而人类研究又很有限，故抗精神病药的胚胎毒性仍不能排除。
二、抗精神病药在孕期使用的安全性数据
目前有确切的证据显示，所有抗精神病药都可以较快地通过胎盘屏障进入胎儿体内，对胎儿造成一定的暴露风险。药物宫内暴露的风险通常包括：(1)孕早期暴露风险：即药物暴露发生于妊娠最初的3个月内。此期是胎儿器官发生、发育的关键时期，药物暴露的风险也最大，可能会带来与药物胚胎毒性相关的先天畸形和围产期并发症(如自然流产、新生儿出生缺陷等)。(2)孕中晚期暴露风险：妊娠后期服用抗精神病药也可能会对胎儿发育产生负性影响，除了相应的产科并发症之外，还可能产生更远期的神经功能发育异常，如在儿童期表现出的与宫内药物暴露相关的行为、认知功能损害。
1.孕早期服用抗精神病药的临床研究：临床上常用的抗精神病药主要有两大类：第1代抗精神病药(吩噻嗪类、硫杂恩类和苯丁酮类)和第2代抗精神病药(氯氮平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮和奎硫平)；第1代抗精神病药因其对多巴胺受体的亲和性高低而分为低效价和高效价药，分别以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表。长期以来，致畸效应和围产期并发症一直是抗精神病药孕早期安全性研究所