常用抗精神病药对肝功能影响的报道实录 [复制链接]

作者：毕玉萍，罗小年首都医科医院

在精神分裂症的治疗中，抗精神病药物治疗依然起主要作用。由于绝大多数抗精神病药物主要经肝脏进行分解代谢，且精神分裂症患者使用抗精神病药物治疗的周期长、剂量大以及联合用药多见，因此易对肝脏产生不同程度的毒性作用。本文通过查阅大量文献以及结合多年临床经验发现，几乎所有抗精神病药物均有导致肝功能损害的文献报道。其中典型抗精神病药物氯丙嗪及非典型抗精神病药物氯氮平对肝脏损害较常见。抗精神病药物所致的肝功能损害一般出现在药物治疗的头1～2个月，常表现为一过性的无症状性转氨酶升高，少数患者会有轻度恶心、厌食等自觉症状，实验室检查发现主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的显著升高。此外，近几年来有不少有关使用抗精神病药物治疗精神障碍的患者出现危及生命的急性肝损伤的个案报道，因此抗精神病药物所致的肝功能损害不良反应需引起临床医师的高度重视。

1常用典型抗精神病药物对精神分裂症患者肝功能的影响

1.1氯丙嗪

年吩噻嗪类药物氯丙嗪的问世给精神病患者带来了福音，作为经典的抗精神病药物的代表。其在临床上使用广泛，但其属于低效价药物，服用剂量大，很容易出现中毒性肝损害或阻塞性黄疸。有关氯丙嗪可致肝功能异常早有报道。其中，曹建中等研究发现，30例以往有过敏史的患者单用氯丙嗪治疗全部发生皮炎及肝功能异常，说明氯丙嗪引起的肝功能异常同过敏有关。近几年的文献报道显示氯丙嗪致肝损害的程度较重，在所有抗精神病药物中，氯丙嗪对肝功能的影响最大。有学者报道单用氯丙嗪治疗的例患者中有21.05％的患者出现肝功能异常。吕成荣等研究发现，精神分裂症患者单用氯丙嗪治疗8周后，有33％的患者出现肝功能异常（表现为ALT异常增高），这与黄成兵等报道的结果相似（39.62％）。梁德敏等研究发现，首次发病的43例精神分裂症患者用氯丙嗪治疗后有51.16％患者出现肝功能异常。魏青等研究发现有高达64.81％的精神分裂症患者经氯丙嗪治疗后出现肝损害，且经常规保肝治疗后其肝功能恢复不彻底，只能减少肝损害的发生。此外，张暖个案报道1例患者服用氯丙嗪15d后出现淤胆型肝炎。因此提醒临床医师在应用氯丙嗪时要注意肝损害，尤其对有过敏史的患者的治疗应引起临床医师的高度重视，定期检查肝功能，一旦出现肝损害应及时停药，对症治疗。

1.2奋乃静

张维健对51例单用奋乃静治疗的患者进行为期12周的临床研究，结果显示有5例患者出现肝功能异常（主要为ALT、AST升高），发生率为9.8％。其中4例未给予保肝药治疗，仅1例给予葡醛内酯0.2g，2次·d-1治疗，1个月后恢复正常。刘云蓝对常用抗精神病药所致肝功能异常进行了调查分析，结果发现70例用奋乃静治疗的患者中有15.71％出现肝功能异常，但经保肝药治疗后均恢复正常。由于奋乃静引起的肝功能损害在4～8周内最常见，故建议在治疗的头8周内，每4周定期检查肝功能；对已有肝功能损害或易感肝功能损害的患者，临床治疗中剂量应减量。

1.3氟哌啶醇

HummerM等临床研究比较了氯氮平及氟哌啶醇影响患者肝功能的差异，结果表明氟哌啶醇对肝功能的影响较氯氮平偏小，但在71例用氟哌啶醇治疗的患者中仍有16.6％的患者出现肝功能异常，说明氟哌啶醇对肝功能有一定影响。刘云蓝对常用抗精神病药所致肝功能异常进行了调查分析，结果发现42例单用氟哌啶醇治疗的精神分裂症患者，经过至少2个月的住院治疗后，有14.29％的患者出现肝功能异常，均给予保肝药治疗后，多数恢复正常。此外，由于氟哌啶醇在体内几乎全部经肝脏代谢，且能产生活性代谢物-还原氟哌啶醇，因此肝功能损害患者应慎用，并且在氟哌啶醇的临床治疗中，应定期检查患者肝功能，一旦出现肝功能异常，应采用保肝药物治疗，肝功能多可恢复。

1.4舒必利

有关舒必利对肝功能影响的报道不一致，有报道认为舒必利在临床使用中可导致胆汁郁积性黄疸，对肝功能影响较大，也有研究报道可导致肝功能轻度损伤。VillaryD等报道有1例59岁女性患者给予舒必利治疗，连续治疗10个月后出现胆管炎损坏性黄疸，无过敏特征，说明舒必利致肝损害可能与遗传学易感者的药物中毒机制有关。赵淑敏等对例单独使用舒必利的精神分裂症患者进行不良反应分析，结果发现舒必利对肝功能的影响较大，异常率为16.02％，这与孙相国等的报道结果相似。然而，对35例单用舒必利治疗的住院精神分裂症患者进行为期8周的临床研究，实验室检查发现仅有2例患者出现ALT升高，加用护肝药物治疗后均恢复正常。说明舒必利对肝功能有一定的影响，但易于恢复。因此在临床治疗中，应定期检查肝功能，对已有肝功能损害或易感肝功能损害的患者，临床治疗中剂量应减量。

2常用非典型抗精神病药物对精神分裂症患者肝功能的影响

2.1氯氮平

随着氯氮平在精神科的广泛应用，有关其对肝脏产生副作用的报道也越来越多。姜良华等对例用氯氮平治疗的病例进行了回顾性分析，研究发现氯氮平导致肝功能异常的总发生率为15％（主要表现为ALT升高）；肝功能异常与其用药剂量有关，用药剂量mg/d或mg/d肝功能异常率高，且多在用药3～5周发生。氯氮平引起肝功能损害特点大部分为无症状性的，经停药或护肝治疗大多很快恢复正常。齐钢桥等对例应用氯氮平治疗的精神分裂症患者的肝功能变化进行了研究，结果发现，有62例（14.94％）出现肝功能异常，这与姜良华等的报道结果相似；其中，在用药后6周内出现肝功能异常者占大多数（为52例，占83.87％），且肝功能异常者均以ALT、AST升高为主。然而与姜良华等报道不同的是，该文资料提示其肝功能异常与氯氮平的用药剂量高低无明显相关，85％的患者仍维持原用药剂量，经护肝治疗后能恢复正常。国外学者HummerM等91对例用氯氮平治疗的患者的肝功能进行了研究，结果显示有37.3％的患者出现肝功能异常（主要表现为ALT升高）。此外，changA等研究报道有1例患有多种疾病的50岁精神分裂症患者经氯氮平治疗8.5周后出现急性爆发性肝功能衰竭。这些均说明肝功能异常是氯氮平常见的不良反应，因此在氯氮平的临床治疗过程中应定期检查肝功能，当出现肝功能异常时应通过对氯氮平减量或采用保肝药物治疗，对于患有严重肝脏疾病的患者应禁用氯氮平治疗。

2.2利培酮

黄建飞等对例服用利培酮的精神分裂症患者的肝功能进行的研究结果显示，利培酮导致患者肝功能异常（主要表现为ALT、AST升高）率达27.32％，多出现于服药后8周内。包和华等对例服用利培酮的精神分裂症或分裂样精神病患者进行了为期4周的临床观察，结果发现治疗后发生肝功能异常者52例（占26.8％），其中有35例（67.3％）在用药后第2周即出现肝功能异常（大部分为转氨酶升高）。国外学者KrebsS等在临床治疗中发现有1例37岁男性偏执型精神病患者连续服用利培酮3d后出现转氨酶及胆汁郁积参数快速升高，诊断分析结果为利培酮所致的胆汁郁积性肝炎，经过对该患者及时停药并住院观察一段时间，其肝功能恢复正常。这与PaulzenM等的临床报道相似。以上说明利培酮对肝功能有一定的影响，但由于其所致的肝功能异常大部分为轻中度的转氨酶升高，服用保肝药或停药或换成对肝功能影响很小的药物帕利哌酮（利培酮的代谢物——9-羟基利培酮）治疗，肝功能多可恢复正常。

2.3奥氮平

奥氮平属于非典型抗精神病药氯氮平的同系物，近年来，随着奥氮平的临床广泛使用，有关其对肝功能影响的报道增多。MortimerA等对奥氮平进行了为期6个月的多中心、随机、双盲对照研究，结果发现，奥氮乎可致患者肝功能异常，有17％的患者出现肝转氨酶升高，这与AtasoyN等的临床研究结果相一致（18.8％）。孔庆梅等临床试验亦发现奥氮平对肝功能有一定影响，治疗6周后ALT、AST均明显升高，并发现转氨酶升高与体重升高呈正相关。此外LiuSY等报道有一例患有首发精神病的17岁男性，用奥氮平治疗后出现肝炎、胆汁阻塞以及脾肿大，上述症状在该患者停用奥氮平后消失。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局部性肝功能减退的患者以及使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。对于一些在治疗期间体重增加较多的患者，要注意监测肝功能；在业已诊断有肝炎的情况下，应该中断奥氮平的治疗，并对症治疗，肝功能多可恢复。

2.4喹硫平

张维健对38例单用喹硫平治疗的患者进行为期12周的临床研究，观察喹硫平对其肝功能的变化，结果显示有3例患者出现肝功能异常（主要为ALT、AST升高），发生率为7.9％；喹硫平引起肝功能损害最常见在4周内，给予葡醛内酯0.2g，2次/d，治疗2周后ALT和AST均明显下降，1个月后恢复正常；国外学者NaharciMI等报道1例77岁体质虚弱的老太太连续9d服用低剂量喹硫平（12.5mg，2次/d）后出现致命性肝毒性，主要表现为转氨酶显著升高（AST：1U/L，ALT：5U/L）。因此推测喹硫平致肝功能异常的机制可能与患者的易感体质有关，与给药剂量无关。这与shpanerA等的个案报道1例21岁双相精神障碍的男性患者单用mg喹硫平治疗3d后出现急性肝损伤相一致。因此在喹硫平的临床治疗中（特别是给药前期），医师应提高警觉，定期检查肝功能，尤其对老年患者或者易感体质患者的治疗应密切