案例分享
某女精神分裂症患者，51岁，给予阿立哌唑15mg/d，由于疗效不佳将剂量加大为0mg/d，患者出现嗜睡和记忆减退症状，考虑不良反应与剂量过大有关，因此对患者阿立哌唑的血药浓度进行了检测，结果发现浓度为ng/ml（正常范围为~ng/ml），超过上限6倍左右。
进一步进行基因检测，发现患者为CYP2D6慢代谢型。据此将阿立哌唑更换为不经CYP2D6代谢的喹硫平，患者症状控制良好且不良反应症状得到显著改善。
抗精神病药物——阿立哌唑
阿立哌唑（ARI）是一种非典型抗精神病药，临床上广泛用于精神分裂症、双相障碍、重度抑郁症、自闭症和儿童孤独症等的治疗。
一、药理作用与作用机制
阿立哌唑是首个被称为“多巴胺（DA）系统稳定剂”的药物，具有独特的D2和5-HT1A受体部分激动作用以及5-HT2A受体拮抗作用，可根据内源性DA环境调节脑内DA神经传递，稳定多巴胺神经系统，改善阳性、阴性症状，安全耐受性好。
①对突触后多巴胺D2受体具有弱激动作用，DA活动过高时可以下调DA的活动，治疗精神分裂症阳性症状。
②对突触前膜DA自身受体具有部分激动作用，对DA活动降低的脑区可以上调DA功能，治疗精神分裂症和阴性症状认知功能损害。
③对突触后膜5-HT2A受体具有阻断作用，有助于5-HT与DA系统功能的协调并具平衡作用，提高抗精神病的疗效。
二、基因多态性和药物代谢
阿立哌唑由肝细胞色素P(CYP)酶系统通过脱氢、羟基化和N-脱烷基三种生物转化途径代谢。CYP2D6和CYPA4主要参与阿立哌唑的代谢和消除，其中CYP2D6占主导作用。其代谢产物脱氢阿立哌唑(D-ARI)也具有活性。
阿立哌唑口服吸收良好，生物利用度为87%，在-5h内达到血药浓度的峰值，在5-0mg/d剂量范围内，ARI的药代动力学呈剂量相关性。ARI和D-ARI的半衰期分别为75小时和94小时，开始服用ARI后差不多两周可以达到稳态血药浓度。
一些研究表明，遗传多态性对ARI的药代动力学和药效学参数有影响。美国食品药物管理局(FDA)和荷兰药物遗传学工作组(DPWG)建议根据CYP2D6基因型调整ARI的剂量。
依据美国国立卫生研究院建立的药物基因组学和生物信息学（PharmGKB）数据库，不同基因分型对应阿立哌唑药物疗效
对于慢代谢型(PM)需要将最大剂量降至10mg/d，而中间代谢型(IM)和快代谢型(EM)则不需要改变剂量。
三、监测血药浓度调整给药方案
除了考虑遗传因素的差异外，药物相互作用、肝功能、肾功能、合并症和饮食习惯等均可影响阿立哌唑在体内的代谢过程。为了避免发生药物浓度相关的不良反应以及浓度过低导致的治疗失败，临床还需要监测血药浓度作为调整给药方案的客观依据。
神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）发表的精神药物治疗监测指南中提出阿立哌唑的有效血药浓度范围为~ng/ml，但是ARI的主要代谢产物D-ARI同样具有药理活性，其在体内血药浓度的含量可达到原药的0%~50%，所以应同时监测ARI和D-ARI的血药浓度。
